Pagano a étudié l'architecture à l'Université de Rome et a été influencé par le mouvement futuriste italien. Il a été membre fondateur du magazine d'architecture "Casabella" en 1928, où il a promu l'architecture rationaliste. Il a également été l'un des fondateurs du Mouvement pour l'architecture organique en 1932.
Parmi ses œuvres les plus célèbres, on peut citer la Casa del Fascio de Lissone, construite entre 1937 et 1939, qui a été saluée comme un exemple de l'architecture rationaliste italienne. Il a également conçu la Casa del Balilla à Sabaudia et la Casa del Popolo à Ivrea.
Pagano était un opposant politique au régime fasciste de Mussolini et a été arrêté en 1943. Il a été déporté dans un camp de concentration en Allemagne, où il est décédé en 1945. Sa mort a été commémorée par le Mouvement pour l'architecture organique avec la publication de l'ouvrage "Il Progetto di Giuseppe Pagano" en 1948.