En la década de 1930, Mathieu se dedicó al diseño de muebles y creó piezas para fabricantes como La Maitrise y Atelier Matégot. Se hizo famoso por el uso de materiales modernos como el metal, el vidrio y el plástico en sus diseños.
Durante la Segunda Guerra Mundial, Mathieu trabajó como combatiente de la resistencia, escondiendo armas y explosivos en los muebles que fabricaba. Después de la guerra, reanudó su carrera como diseñador, creando muebles para grandes empresas como Air France y Compagnie des Wagons-Lits.
Las creaciones de René Mathieu se han expuesto en numerosos museos y exposiciones, incluida la Exposición Universal de París de 1937. Su obra se considera un importante ejemplo del diseño francés de mediados del siglo XX.